Reorganização pós-natal do cerebelo via interação neurónio-microglia: o papel da IL-4 como um mediador entre PHDA e alergias

Visão Geral

Resumo do Projecto

A perturbação de hiperactividade com défice de atenção (PHDA) é uma condição que afeta até 7% de todas as crianças. Não existe atualmente cura para a PHDA nem uma compreensão adequada dos mecanismos celulares e moleculares subjacentes. Apesar de uma elevada componente hereditária, não são conhecidas mutações genéticas que expliquem uma percentagem significativa de casos. Adicionalmente, tem sido sugerido que fatores ambientais podem influenciar significativamente a manifestação desta patologia. De entre os fatores de risco de origem ambiental que são conhecidos, é de salientar a elevada comorbidade entre alergias e a PHDA. No entanto, e apesar da abundância de dados a ligar estas patologias, existe ainda uma escassez de estudos focados na dissecação do mecanismo causal entre elas. Este facto é ainda complicado pela ausência de modelos animais apropriados para investigar os mecanismos patofisiológicos da PHDA. No âmbito da nossa investigação, observámos que a proteína IL-4, uma citocina envolvida na resposta alérgica, desempenha um papel importante durante um período crítico para a remodelação do cerebelo. Esta é uma região cerebral, que surge muitas vezes disfuncional nos indivíduos com PHDA, e que apresenta características únicas, tal como passar por uma reorganização extensa durante o período pós-natal. Em murganhos, é de salientar que durante este período, que corresponde às duas primeiras semanas de vida, uma camada inteira de neurónios do cerebelo - a camada granular externa - é eliminada. Este evento ocorre em paralelo com a adaptação dos animais ao meio envolvente e com o refinamento das suas capacidades motoras. De acordo com os nossos resultados, durante o período pós-natal, a microglia do cerebelo retém um fenótipo de ativação que lhe permite mediar a remoção dos neurónios excedentários e assim contribuir para a maturação dos circuitos desta região. No entanto, para que tal ocorra normalmente, os níveis de IL-4 são regulados finamente, aumentando progressivamente durante as duas primeiras semanas de vida para permitir a passagem da microglia de um estado de “ativação” para um de “vigilância”. O nosso trabalho recente levou-nos a formular a hipótese de que um aumento inesperado nos níveis da IL-4, como o que ocorre em algumas patologias do foro alérgico, pode perturbar a atividade fisiológica da microglia, impedindo-a de proceder à remoção dos neurónios em excesso durante o período pós-natal. Os efeitos desta desregulação na IL-4 podem conduzir a danos persistentes no circuito cerebelar, levando a alterações motoras observadas na PHDA. Estas observações levaram-nos a propor os animais injetados com IL-4 como um novo modelo animal para o estudo de PHDA. Acreditamos que este trabalho irá permitir clarificar um novo mecanismo de interação entre a microglia e neurónios, crucial para a remodelação fisiológica do circuito do cerebelo. Simultaneamente, este estudo irá contribuir para desvendar a relação entre as doenças do foro alérgico e a PHDA. Se a nossa hipótese estiver correta, iremos validar um novo modelo animal de PHDA, o que irá contribuir para superar uma das maiores limitações na investigação neste campo, abrindo portas para uma melhor e mais fácil deteção, prevenção e tratamento desta patologia.

Objectivos Principais

Com o objetivo de validar este modelo animal e clarificar o elo mecanístico entre IL-4, alergias e PHDA, neste projecto propomos: i) caracterizar a atividade do cerebelo, recorrendoa ferramentas eletrofisiológicas e a ressonância magnética funcional, ii) caracterizar as alterações comportamentais observadas em animais injetados com IL-4, iii) estudar as vias de sinalização mediadas pela IL-4 especificamente na microglia, e separar os efeitos inerentes a estas vias dos mediados por esta citocina diretamente sobre neurónios e iv) testar osníveis de citocinas em circulação, assim como o perfil de IgE de indivíduos com PHDA e controlos da mesma faixa etária, de forma a conseguir o primeiro perfil alérgico compreensivo de uma população portuguesa com PHDA.

Detalhes de Projeto