Alterações no proteoma sináptico e excitabilidade neuronal num modelo de epilepsia do lobo temporal induzido por administração de pilocarpina

Visão Geral

Resumo do Projecto

Muitos pacientes com epilepsia do lobo temporal (TLE) sofrem de crises epilépticas mesmo quando medicados com anticonvulsivantes. Têm sido descritas numerosas alterações ao nível celular e molecular, características do período latente que precede as crises epilépticas, incluindo alterações na expressão de genes, perturbações ao nível de receptores e canais iónicos, crescimento axonal e reorganização sináptica. Os medicamentos administrados a doentes com epilepsia suprimem as crises epilépticas ao nível sintomático, mas são poucas as evidências de que esses fármacos corrigem as alterações responsáveis pela epilepsia ou que estratégias terapêuticas, efectivas em impedir/reverter as alterações ao nível celular e molecular responsáveis pela epilepsia. O desenvolvimento dessas novas estratégias terapêuticas requer um melhor conhecimento dos mecanismos iniciais que estão na origem da epileptogénese. Ao contrário dos numerosos estudos que têm caracterizado as alterações na organização sináptica no cérebro epiléptico, poucos estudos têm abordado as alterações no proteoma sináptico, as quais têm influência na estrutura e função da sinapse. Estudos recentes mostraram que o mTOR, um importante regulador da síntese proteica, desempenha um papel importante na epileptogénese, confirmando o papel da tradução no aumento da excitabilidade neuronal. A sinalização pelo complexo BDNF-TrkB, que induz a síntese de proteínas ao nível da sinapse, também desempenha um papel importante na epileptogénese. Estes efeitos sinápticos do BDNF dependem da existência de mRNAs que são transportados ao longo das dendrites. Estudos recentes no nosso laboratório mostraram que a hnRNPK, uma proteína que liga RNA, desempenha um papel fundamental no controlo da síntese de diversas proteínas (p.e. receptores e moléculas envolvidas em processos de sinalização em sinapses excitatórias) pelo BDNF ao nível das dendrites em neurónios do hipocampo. Por isso, esta proteína poderá desempenhar um papel importante na regulação da estrutura e função da sinapse em condições de hiperexcitabilidade. Neste projecto serão investigados os mecanismos de sinalização pelo complexo BDNF-TrkB que contribuem para a potenciação das sinapses excitatórias na epileptogénese. Em particular, será avaliado o papel da hnRNPK como um regulador do proteoma sináptico. Usando a administração de pilocarpina como modelo de TLE, serão investigadas i) as alterações no controlo da tradução pelo BDNF na sinapse ao nível do hipocampo, ii) de que modo as alterações na sinalização pelo BDNF controlam a expressão sináptica de receptores NMDA com consequências na excitabilidade neuronal, e iii) o papel da hnRNPK na epileptogénese. O projecto contribuirá para elucidar os mecanismos responsáveis pela hiperexcitabilidade neuronal na epilepsia, com implicações para o desenvolvimento futuro de novas terapias para esta doença, com maior eficácia.

Objectivos Principais

Usando a administração de pilocarpina como modelo de TLE, serão investigadas i) as alterações no controlo da tradução pelo BDNF na sinapse ao nível do hipocampo, ii) de que modo as alterações na sinalização pelo BDNF controlam a expressão sináptica de receptores NMDA com consequências na excitabilidade neuronal, e iii) o papel da hnRNPK na epileptogénese. O projecto contribuirá para elucidar os mecanismos responsáveis pela hiperexcitabilidade neuronal na epilepsia, com implicações para o desenvolvimento futuro de novas terapias para esta doença, com maior eficácia.

Detalhes de Projeto