CNC

Visão Geral

Resumo do Projecto

Os antibióticos transformaram a medicina moderna, aumentando a esperança média de vida e ajudando a transferir o ónus de mortes por doenças comunicáveis para não comunicáveis (doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, cancro, diabetes, etc.). No entanto, a crescente resistência de agentes patogénicos a várias classes de antibióticos, enquanto tão poucos são introduzidos no uso clínico, ameaça esses avanços, depois de em 2019 as mortes relacionadas com resistência antimicrobiana (RAM) terem atingido cerca de 4,95 milhões.

Na era de ouro da descoberta de antibióticos, um extenso screening fenotípico de organismos produtores de compostos antimicrobianos originou várias novas classes de antibióticos. Quando as fontes mais acessíveis de antimicrobianos naturais estavam quase esgotadas, o advento da era genómica promoveu abordagens de descoberta de drogas sintéticas e baseadas em alvos como uma revolução. No entanto, estes métodos foram superados pela contribuição do screening fenotípico para a descoberta de pequenas moléculas antimicrobianas de classes antibióticas distintas. Presentemente, uma abordagem de combinação destas técnicas, mais flexível, é considerada aconselhável na busca de compostos antimicrobianos. Na luta contra a RAM, é necessário descobrir pequenas moléculas tradicionais, juntamente com abordagens não tradicionais que têm como alvo microrganismos específicos ou as suas toxinas.

Diabetes é uma das doenças cuja incidência aumenta mais rapidamente no mundo. Pacientes diabéticos apresentam vasculopatia, neuropatia e metabolismo cutâneo alterado, muitas vezes levando à formação de feridas nos pés conhecidas como úlceras do pé diabético (UPD). 10-15% das UPDs tornam-se crônicas e ~30% levarão à amputação dos membros inferiores, com uma taxa de mortalidade a 5 anos de 50%. As UPDs infectadas e crônicas apresentam maus resultados terapêuticos e sobrecarregando os sistemas de saúde. A colonização microbiana, a formação de biofilme e a infecção são hipotetizadas prejudiciais para a cicatrização e contribuírem para o aumento do risco de amputação.

O tratamento bem-sucedido de UPDs infectadas envolve cuidado adequado da ferida e a administração de antibioterapia sistémica. A eficácia limitada dos antibióticos contra a natureza polimicrobiana da ferida e a presença de biofilme, combinada com várias hospitalizações devido a UPDs recorrentes, cria grandes desafios e subsequente múltipla resistência a fármacos (MDR). Portanto, é urgente encontrar melhores terapêuticas para UPD, incluindo antibióticos mais eficazes.

O objetivo deste projeto é identificar condições relevantes de interações microbianas entre bactérias comensais da pele e isolados de UPD clinicamente relevantes e detectar compostos com atividade antimicrobiana promissora contra esses isolados. Propomos (i) identificar condições de cultura e bactérias produtoras de compostos inibidores através ensaios de competição de co-cultura; (ii) identificar os metabolitos candidatos produzidos por MS/RMN; (iii) sequenciar o genoma de estirpes produtoras de compostos antimicrobianos e de estipes inibidas para encontrar os clusters de genes biossintéticos responsáveis pela síntese de compostos antimicrobianos e/ou outros mecanismos de virulência que sejam possíveis alvos; (iv) in silico encontrar os alvos moleculares do efeito antimicrobiano observado e prever a toxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade.

Este projeto ajudará a garantir futuras terapias para o gerenciamento de DFU, garantindo vidas saudáveis e promovendo o bem-estar para todos em todas as idades, um dos principais objetivos da Agenda 2030 das Organização para as Nações Unidas (ONU) para o Desenvolvimento Sustentável.

Objectivos Principais

Detectar compostos com atividade antimicrobiana promissora contra isolados UPD. Identificar os clusters de genes biossintéticos responsáveis pela actividade antimicrobiana e/ou outros mecanismos de resistência alvo; e revelar in silico os alvos moleculares do efeito antimicrobiano observado.