Caracterização dos mecanismos moleculares de sobrevivência de Rickettsia no hospedeiro para desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas

Visão Geral

Resumo do Projecto

Rickettsias são parasitas intracelulares obrigatórios do tipo gram-negativo. Entre as várias espécies identificadas, muitas são patogénicas causando doenças infecciosas agudas das quais se destacam a febre maculosa das montanhas rochosas (Rickettsia rickettsii) e a febre escaro-nodular (R. conorii). O sucesso de um agente patogénico depende em grande parte da sua capacidade de subversão e/ou evasão de mecanismos de imunidade inata. Dentro destas estratégias de sobrevivência incluem-se a capacidade de evitar a actividade fagocítica de macrófagos e/ou a utilização destas células como nichos intracelulares. No caso de Rickettsiae, os mecanismos de patogénese estão longe de estar elucidados. Neste sentido, este projecto propõe-se explorar duas estratégias de sobrevivência no hospedeiro com o objectivo de identificar novos alvos para o desenvolvimento de terapêuticas inovadoras contra rickettsioses. WP A Objectivo: Elucidar os mecanismos moleculares que definem os fenótipos de tropismo ou não-tropismo de Rickettsiae por macrófagos. Resultados anteriores mostram que espécies patogénicas de rickettsiae sobrevivem e proliferam em macrófagos, enquanto que uma espécie não patogénica apresenta o fenótipo oposto, sendo eliminada por estas células fagocíticas. Assim, o objectivo do WPA é compreender os mecanismos de resposta de macrófagos que definem estes fenótipos opostos e a sua correlação com patogenicidade. Para tal, propõe-se o uso de tecnologias ?ómicas? de última geração para comparação/quantificação de perfis proteicos e proteolíticos de macrófagos independentemente infectados por espécies patogénicas e não patogénicas. WP B Objectivo: Avaliar como a actividade moonlighting da retropepsina APRc contribui para as estratégias de sobrevivência de Rickettsiae no hospedeiro. Resultados preliminares sugerem que a retropepsina APRc é multifuncional, actuando não só como protease mas também na ligação a imunoglobulinas. O objectivo do WP B é avaliar a acção da APRc como uma nova evasina e o seu papel na redução da acção opsonizadora dos anticorpos; bem como determinar os substratos desta protease nas células do hospedeiro.

Objectivos Principais

Os principais objectivos deste projecto consistem na identificação dos mecanismos de resposta de células do tipo macrófago a infecções por espécies patogénicas e não patogénicas de Rickettsia, bem como na identificação e caracterização de processos proteolíticos/proteases críticos para a interacção Rickettsia-hospedeiro e a avaliação do seu potencial como novos alvos terapêuticos.

Detalhes de Projeto