Investigação da interacção entre MeCP2 e stress no início de vida e os seus efeitos a longo prazo na ansiedade: estudo num modelo em ratinho da síndrome de Rett.

Visão Geral

Resumo do Projecto

Mutações no gene MECP2 são a principal causa da síndrome de Rett (RTT) e, em menor grau, de outras perturbações do neurodesenvolvimento, como o atraso mental ligado ao X, autismo, síndrome de Angelman ou esquizofrenia. A ansiedade é uma componente proeminente do fenótipo comportamental de RTT ainda pouco investigado. Evidências em humanos e em modelos animais de RTT apontam para um papel da proteína MeCP2 na regulação da ansiedade e, assim, contribuir para uma maior suscetibilidade dos indivíduos com RTT (e outras condições relacionadas com o MECP2) para perturbações de ansiedade e perturbações relacionadas com o stress.
A ocorrência de adversidades nas fases iniciais da vida constitui um importante fator de risco para o desenvolvimento de perturbações de ansiedade. As experiências na primeira infância ficam gravadas em marcas epigenéticas “permanentes”, das quais MeCP2 é um leitor, e têm um impacto na resposta a situações de stress em fases posteriores da vida. Particularmente, a MeCP2 está envolvida na reprogramação da reatividade do eixo HPA, durante o stress no início da vida, regulando a expressão da arginina vasopressina e da hormona de libertação da corticotropina. Neste projeto, propomos investigar como alterações na função da MeCP2 nas fases inicias da vida, como observado em pacientes com RTT e modelos da doença em murganho, afeta a vulnerabilidade para desenvolver ansiedade e/ou perturbações relacionadas com stress em fases posteriores da vida. Além disso, propomos investigar os circuitos neurais e mecanismos moleculares subjacentes. O conhecimento derivado deste projeto pode abrir novos caminhos para o tratamento, tanto farmacológico, especificamente para expandir para RTT o uso de medicamentos direcionados ao sistema vasopressina na ansiedade, quanto não farmacológico, pois intervenções no início da vida que minimizam o stress podem ser benéficas mais tarde na vida.

Objectivos Principais

O objetivo deste projeto é investigar como a interação MeCP2-ambiente contribui para a modulação dos circuitos neuronais de ansiedade e stress. Para atingir este objetivo geral, delineamos os seguintes objetivos específicos:
OBJETIVO 1. Caracterização da expressão da MeCP2 em regiões cerebrais relacionadas com a ansiedade e o stress, durante o desenvolvimento pós-natal e em animais adolescentes com e sem stress nas fases iniciais da vida. Aqui, definiremos as principais regiões cerebrais e as ‘janelas’ temporais críticas na expressão da MeCP2 durante o período inicial de desenvolvimento pós-natal;
OBJETIVO 2. Estudar os efeitos da interação MeCP2-stress nas fases iniciais da vida sobre o comportamento e a fisiologia da ansiedade após stress agudo em murganhos com alterações no gene Mecp2;
OBJETIVO 3. Investigar os efeitos da interação MeCP2-stress nas fases iniciais da vida nas populações neuronais positivas para ‘ariginina vasopressina’ e ‘hormona de libertação da corticotropina’ em murganhos com alterações no gene Mecp2;
OBJETIVO 4. Investigar os efeitos da interação MeCP2-stress nas fases iniciais da vida no padrão de metilação e níveis de expressão da arginina vasopressina e hormona de libertação da corticotropina no núcleo paraventricular do hipotálamo em murganhos com alterações no gene Mecp2;
Objetivo 5. Comprovar o papel da ativação de neurónios arginina vasopressina nos efeitos do stress em fases iniciais da vida no comportamento ansioso em fases posteriores da vida, usando antagonistas dos recetores V1a e V1b, hipotálamo em murganhos com alterações no gene Mecp2.

Detalhes de Projeto