O papel dos mecanismos de controlo de qualidade da perda de homeostasia proteica em doenças neurodegenerativas associadas à idade

Visão Geral

Resumo do Projecto

A acumulação de proteínas disfuncionais é uma característica do processo normal do envelhecimento, porém é mais pronunciado em doenças neurodegenerativas que têm como factor de risco a idade, entre as quais, a doença de Alzheimer (DA) e a de Parkinson (DP). Embora o mecanismo associado à acumulação de proteínas não esteja claro, acredita-se que a falha nos mecanismos de controlo de qualidade possam desencadear eventos patogénicos culminando na neurodegeneração em diferentes áreas do cérebro. Na verdade, a função neuronal é extremamente dependente dos mecanismos de controlo de qualidade proteica e da remoção de proteínas disfuncionais com o intuito de manter a homeostasia intracelular. Curiosamente, a neurodegeneração resultante de mecanismos de controlo de qualidade disfuncionais é frequentemente acompanhada por disfunção mitocondrial e stresse do retículo endoplasmático que se sabe estarem presentes em ambas as doenças. A presente proposta tem como objetivo investigar como é que os mecanismos de controlo de qualidade (especificamente autofagia) estão comprometidos tanto na DA como na DP. Além disso, pretendemos investigar como é que a acumulação de proteínas danificadas leva a danos mitocondriais e stresse do retículo endoplasmático. Vários estudos demonstraram que o exercício físico e a restrição calórica protegem os indivíduos contra o declínio cognitivo associado ao envelhecimento fisiológico. O exercício físico pode atuar sobre a função mitocondrial total. A restrição calórica ativa a autofagia, permitindo a degradação de organelos disfuncionais, como mitocôndrias e retículo endoplasmático, assim como de agregados proteicos. Tais abordagens podem ter um valor terapêutico na proteção do cérebro contra os processos neurodegenerativos associados à idade. Tendo isto em conta, queremos avaliar como estas estratégias não-invasivas podem interferir nas alterações patológicas que caracterizam estas doenças neurodegenerativas.

Objectivos Principais

O objetivo deste projecto é avaliar os sistemas de controlo de qualidade proteica em modelos de envelhecimento e neurodegeneração in vivo e in vitro, bem como, em amostras de cérebro de doentes de DA e DP. Além disso, esperamos reverter a perda de proteostase focalizando o exercício físico e a restrição calórica como estratégias terapêuticas.

Detalhes de Projeto