Desenvolvimento de novos antioxidantes dirigidos para as mitocôndrias na melhoria do fenótipo da Esclerose Lateral Amiotrófica familiar SOD1

Visão Geral

Resumo do Projecto

A esclerose lateral amiotrófica (ALS), também conhecida como doença de Lou Gehrig e doença de Charcot é uma doença neurodegenerativa que provoca fraqueza e atrofia muscular devido à degeneração de neurónios motores, para a qual ainda não existe nenhuma terapia eficaz. Atualmente, as alterações a nível mitocondrial são conhecidas como um factor central à fisiopatologia do processo neurodegenerativo inerente à ELA. De facto, a disfunção mitocondrial, que leva à morte neuronal, tem sido observada precocemente nos pacientes, bem como em vários modelos celulares e modelos de animais, o que indica que as mitocôndrias podem ser consideradas como um alvo terapêutico nesta doença. A modulação da biogênese mitocondrial, a remoção de mitocôndrias danificadas através da mitofagia e neutralização de radicais livres exercem efeitos benéficos em modelos de ELA. No entanto, nenhum deles foi eficaz até agora em pacientes com ELA. Neste novo projeto, pretende-se avaliar o potencial neuroprotetor de novas moléculas dirigidas para a mitocôndrias baseadas em antioxidantes dietéticos, desenvolvidos pela equipa do Porto (pedido de patente em curso), em modelos in vitro e in vivo de ELA, de forma a avaliar a sua eficácia terapêutica. Em suma, o projeto encontra-se subdividido em duas vertentes: i) seleção de novas moléculas antioxidantes dirigidas por mitocôndrias com capacidade de melhorar o fenótipo de modelos celulares de ALS com e sem mutSOD1; ii) validação da eficácia in vivo do melhor candidato a fármaco num modelo animal de ELA. Até à data não foram ainda efetuados estudos desta índole, o que será possível através da colaboração de duas equipes com conhecimentos específicos e complementares, a equipa de Química Medicinal da UP, especializada na síntese de compostos bioativos, e o grupo MitoXT - Toxicologia Mitocondrial e Terapêutica Experimental do CNC que se centra no metabolismo mitocondrial e no papel deste organelo na doença e na toxicidade induzida por drogas. Este estudo pré-clínico pode contribuir para o estabelecimento de uma prova de conceito, contribuindo por sua vez para uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da ELA. Uma vez que não existe nenhum fármaco eficaz para tratar ou prolongar eficazmente a vida dos doentes com ELA, acreditámos que o desenvolvimento deste projeto é um potencial para gerar valor através da propriedade intelectual das moléculas mais eficazes, contribuindo para aumentar significativamente o tempo de vida e a qualidade de vida destes doentes, reduzindo também o custo económica global desta doença neurodegenerativa. Este projeto irá também contribuir para aumentar a formação de recursos humanos especializados. Adicionalmente, a divulgação de informação será efetuada através de publicações em revistas internacionais com arbitragem científica e comunicações em congressos científicos nacionais e internacionais, sendo também esperadas atividades de comunicação científica.

Objectivos Principais

O projeto encontra-se subdividido em duas vertentes:
i) seleção de novas moléculas antioxidantes dirigidas por mitocôndrias com capacidade de melhorar o fenótipo de modelos celulares de ALS com e sem mutSOD1;
ii) validação da eficácia in vivo do melhor candidato a fármaco num modelo animal de ELA.

Detalhes de Projeto