Os receptores A2A para a adenosina controlam a formação de axónios durante o desenvolvimento neuronal: novas estratégias para prevenir a epileptogénese.

Visão Geral

Resumo do Projecto

A epilepsia é uma patologia que afecta cerca de 3% da população mundial. Os fármacos antiepilépticos existentes controlam apenas as convulsões, não prevenindo a epileptogénese. Não existe actualmente nenhuma terapia capaz de prevenir a epilepsia em pacientes com danos pró-epileptogénicos. É portanto urgente desenvolver novas estratégias terapêuticas direccionadas não só para o controlo das convulsões, mas sobretudo para a prevenção da epileptogénese. Uma modificação estrutural/funcional que ocorre na epileptogénese e que contribui para um estado convulsivo crónico, consiste num crescimento axonial aberrante. Um exemplo deste fenómeno é a proliferação aberrante das fibras musgosas (FM) do hipocampo, observada em doentes e em modelos animais de epilepsia do lobo temporal (ELT). A proliferação das FMs conduz à formação de um circuito excitatório recorrente nas células granulares, contribuindo para uma hiperexcitabilidade que aumenta a susceptibilidade ao aparecimento de convulsões. Evitar esta proliferação aberrante das FMs tem sido proposto como uma possível estratégia para controlar a ELT. Contudo, é ainda desconhecido o mecanismo subjacente a este rearranjo aberrante do circuito. Este projecto pretende colmatar esta necessidade propondo que o mecanismo responsável pela proliferação axonial aberrante se deve a uma reactivação de mecanismos responsáveis pela formação e crescimento axonial no normal desenvolvimento neuronial, numa tentativa frustrada de recuperar de uma lesão, mas que devido ao contexto inadequado levam a um rearranjo disfuncional dos circuitos. Tendo por base esta lógica, descobrimos uma nova via de sinalização celular que está envolvida na especificação e crescimento axonial durante o desenvolvimento dos neurónios do hipocampo, que é reactivada e está operacional durante a epileptogénese. Além do mais, resultados preliminares demonstraram que esta via está envolvida na proliferação aberrante das FMs do hipocampo, num modelo animal de ELT. Deste modo, neste projecto pretendemos consolidar e caracterizar a contribuição desta via de sinalização para a proliferação aberrante das FMs do hipocampo, e ainda a sua contribuição para as convulsões espontâneas recorrentes, a manifestação clínica característica da epilepsia. Esta hipótese inovadora constitui o primeiro elo entre actividade cerebral e remodelação do citoesqueleto neuronial subjacente ao rearranjo aberrante observado na epileptogénese. Este projecto multidisciplinar, que vai das moléculas ao comportamento, poderá levar à identificação de novos alvos para intervenção terapêutica para prevenir ou cessar a epileptogénese. Para além disto, a existência de uma reactivação patogénica de mecanismos característicos do desenvolvimento constitui um avanço conceptual, que abre novas perspectivas, não só no estudo da epilepsia, mas também de outras doenças cerebrais.

Objectivos Principais

Carcaterizar os mecanismos moleculares envolvidos no crescimento axonial aberrante durante a epileptogénese que suporta um estado de hiperexcitabilidade e convulsões espontâneas recorrentes.

Detalhes de Projeto