Propriedades viscoelásticas do cérebro em Esclerose Múltipla e implicações em mecanomodulação de oligodendrócitos: uma abordagem celular e clínica

Visão Geral

Resumo do Projecto

Células e matriz extracelular (ME) interagem mantendo a homeostase e mecanostase (homeostase mecânica) dos tecidos. A contractilidade intracelular é proporcional à rigidez extracelular, e as células respondem a alterações ligeiras na composição da ME e propriedades mecânicas dos tecidos secretando ou favorecendo a degradação de componentes da ME. Em situações patológicas, as células podem favorecer fibrose e hipertrofia-produzindo ME excessiva em resposta a demasiada carga-, ou apoptose e atrofia-no caso de falta de carga mecânica. Foi demostrado recentemente pela técnica não-invasiva elastografia por ressonância magnética (ERM) que ocorre amolecimento cerebral com o envelhecimento. Contudo, indivíduos com esclerose múltipla (EM) apresentam valores anormalmente baixos de rigidez quando comparados com controlos da mesma idade, presumivelmente devido a perda de mecanostase e morte celular. Demonstrámos recentemente que oligodendrócitos (OLs) são mecanosensíveis, exibindo problemas morfológicos, de diferenciação e maturação quando cultivados em substratos cuja rigidez era demasiado alta ou baixa em relação à rigidez fisiológica do cérebro. Propomos que a remodelação/degeneração e morte celular que ocorrem em EM causam desregulação da mecanostase célula-ME e consequentes problemas funcionais, promovendo a progressão da doença. A ME cerebral é altamente complexa e dificilmente sujeita a terapias que abordem de forma direta os seus múltiplos componentes desregulados. Assim, propomos utilizar fatores solúveis moduladores de proteínas-chave no processo de mecanorregulação e contractilidade intracelular, pretendendo mimetizar rigidez fisiológica num contexto de ME desregulada, obtendo-se potencialmente (i) melhor sobrevivência e função de OLs, e (ii) produção normalizada de ME. Pretendemos abordar as implicações do amolecimento cerebral em EM e testar ideias inovadoras que abrirão novas avenidas para terapias futuras. Exploraremos os mecanismos subjacentes à sobrevivência e diferenciação de OLs num contexto de contractilidade intracelular, testando vários moduladores solúveis de mecanotransdução utilizando as nossas plataformas in vitro, com o intuito de mitigar os efeitos negativos de amolecimento excessivo em oligodendrócitos. Realizar-se-á um estudo observacional longitudinal com doentes de EM. A rigidez cerebral será avaliada por ERM (complementado com avaliação clínica) durante a avaliação de rotina por ressonância magnética realizada imediatamente antes do início de tratamento com o fármaco de segunda relevante, sendo que os doentes tratados com o fármaco de primeira linha dimetilfumarato serão o grupo de controlo clínico.

Objectivos Principais

Os principais objetivos do projeto são i) compreender o impacto e mecanismos subjacentes de mecanobiologia em oligodendrócitos e ii) a suas implicações em esclerose múltipla (EM). O projeto ambiciona em última instância identificar novas oportunidades terapêuticas para dar resposta a EM.

Detalhes de Projeto