Acoplamento neurovascular como biomarcador e alvo para a melhoria cognitiva no envelhecimento e na demência vascular através de um inovador ciclo redox do óxido nítrico induzido por nitratos na dieta: um estudo translacional

Visão Geral

Resumo do Projecto

A alimentação está estabelecida entre as variáveis ajustáveis mais relevantes da saúde humana nas sociedades modernas. O défice cognitivo vascular (ICV) é uma das principais causas de demência nos países ocidentais e todas as condições que conduzem ao ICV têm uma contribuição da disfunção neurovascular.
Devido às suas elevadas necessidades energéticas, o cérebro está dotado de mecanismos finos para um controlo espacial e temporal preciso do fluxo sanguíneo cerebral (CBF) de acordo com a atividade neural, o acoplamento neurovascular (NVC). Uma deficiência crónica do NVC conduz a lesões crónicas associadas ao declínio cognitivo. Por conseguinte, o estudo do NVC como potencial biomarcador da doença cerebrovascular e a sua seleção com intenção terapêutica através da dieta é uma via nova e promissora para a intervenção neural na recuperação do declínio cognitivo e da demência.
A falha em qualquer parte da via NVC pode causar uma perturbação do CBF, resultando numa depleção catastrófica da oxigenação e do fornecimento de energia. Mostrámos que o óxido nítrico (NO) sintetizado pela óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) é um mediador direto da CVN e que a diminuição da biodisponibilidade do NO ao longo do envelhecimento compromete a CVN e reduz o FSC local. Também demonstrámos que consumimos precursores metabólicos de NO na dieta.

A nossa hipótese é que um CVN funcional é mantido operacional ao longo do envelhecimento através do aumento da biodisponibilidade de NO no espaço extracelular do cérebro através da dieta que, por sua vez, suporta um FSC adequado em resposta à ativação neuronal, reduzindo a progressão do declínio cognitivo relacionado com a idade e a demência vascular.

O objetivo final é apoiar uma intervenção dietética para melhorar a cognição com base num mecanismo molecular bem definido. Desta forma, um NVC funcional pode ser modulado para evitar a VCI. Evidências publicadas anteriormente e os dados preliminares que gerámos apoiam a viabilidade desta hipótese.
A utilização de registos in vivo de última geração que desenvolvemos ao longo dos anos permitirá seguir simultaneamente a dinâmica dos metabolitos de origem neuronal e vascular no cérebro do rato. A deteção de perfis dinâmicos aberrantes dos mensageiros permitirá identificar os locais primários de disfunção ao longo da via NVC, representando biomarcadores precoces de disfunção. Prevemos que observações semelhantes possam ser efectuadas em seres humanos em termos do perfil dos sinais fMRIBold durante o ensaio clínico.

Seguiremos uma abordagem translacional em que modelos animais pré-clínicos de hipoperfusão cerebral e demência serão utilizados para estabelecer os mecanismos que sustentam a biodisponibilidade de NO no cérebro. Respondendo à questão de saber se a cognição melhora através do aumento da biodisponibilidade de NO, mantendo um CBF regular, os resultados nos modelos animais serão traduzidos para pacientes com VCI submetidos a intervenção dietética e análise fMRIBold através de um ensaio clínico. Para tal, reunimos uma equipa internacional interdisciplinar e translacional, composta por cientistas de investigação básica e neurologistas.

Detalhes de Projeto