Visão Geral
Resumo do Projecto
A doença de Machado-Joseph / ataxia espinocerebelosa tipo 3 (DMJ / SCA3) é a ataxia espinocerebelosa de herança autossómica dominante mais prevalente no mundo. A neurodegenerescência na DMJ ocorre em regiões cerebrais seletivas, resultando em um amplo espectro de sintomas clínicos, como instabilidade postural, ataxia e deficiências oculomotoras. As manifestações clínicas são graves em doentes com DMJ, levando à morte prematura. Infelizmente, ainda não há tratamento disponível. Foi demonstrado que a desregulação transcricional e particularmente a desregulação de microRNAs (miRNAs), que são pequenas moléculas de RNAs não codificantes que regulam negativamente a expressão de mRNAs, desempenham um papel na patogénese da DMJ. No entanto, o conhecimento sobre este assunto e sobre a possibilidade de utilização de miRNAs como estratégia terapêutica ainda é muito escasso. Num trabalho anterior demonstramos que a entrega do let-7 no estriado de um modelo lentiviral (LV) de DMJ em murganho foi suficiente para reduzir a agregação de proteína neuronal, num contexto de níveis significativamente aumentados de LC3-II, indicando que a ativação da autofagia mediada por let-7 é benéfica para a DMJ. Para além disso, muito recentemente nosso grupo identificou três miRNAs (mir-9, mir-181a e mir-494) que têm como alvo a ATXN3 3’UTR. A sobreexpressão desses miRNAs, que estão anormalmente diminuídos em modelos de DMJ, reduziu efetivamente os níveis de ATXN3 mutante e melhorou a neuropatologia associada à DMJ. Todos estes estudos demonstram que é crucialmente importante prosseguir com a investigação de modo a clarificar o envolvimento da via dos miRNAs na DMJ. Embora os medicamentos baseados em miRNAs ainda não tenham sido aprovados pela FDA para intervenção médica, alguns candidatos estão atualmente nas fases 1/2 dos ensaios clínicos ou em desenvolvimento clínico. No entanto, existem alguns medicamentos já aprovados para o tratamento de outras doenças capazes de modular os níveis de miRNAs (pequenas moléculas modificadoras de miRNAs). A enoxacina, sendo um derivado da fluoro-quinolona, pertence a uma família de antibióticos aprovados e é capaz de induzir um aumento da população total de miRNAs. Ao contrário, antibióticos aminoglicosídeos, como a canamicina e estreptomicina, foram descritos anteriormente como inibidores do processamento dos precursores de miRNAs (pré-miRNAs) mediado pela Dicer. Embora estas moléculas tenham um enorme potencial, constituem ativadores ou inibidores gerais de miRNAs e portanto incapazes de uma modulação seletiva de miRNAs. No entanto, o grupo de Deiters rastreou 1364 compostos num ensaio celular baseado na expressão de luciferase e identificou pequenas moléculas como sendo inibidores seletivos dos miRNA-21 e miRNA-122, bem como um ativador seletivo do miRNA-122. Todos esses estudos confirmaram que, de fato, os miRNAs são alvos importantes que podem ser seletivamente modificados usando pequenas moléculas. Os nossos trabalhos desenvolvidos anteriormente demonstram que existe um conjunto de miRNAs desregulados tanto num modelo transgénico de DMJ em murganho como em células neuronais derivadas de iPSCs de doentes com DMJ, antecipando desta forma um papel relevante para esses miRNAs na patologia da DMJ.
Objectivos Principais
Neste projeto, pretendemos explorar o potencial de uma intervenção usando pequenas moléculas como moduladores específicos de miRNAs na reversão da desregulação de miRNAs, como uma abordagem terapêutica relevante para a DMJ e, eventualmente, para outras SCAs.
Coordenação
Detalhes de Projeto
Código do Projeto
N/A
Região de Intervenção
Center
