VARCAL - O papel do varioma de Candida albicans na sua interação com o hospedeiro humano

Visão Geral

Resumo do Projecto

Estima-se que as infeções por Candida albicans resultem numa média de 250 000 a 400 000 mortes por ano. Esta elevada mortalidade está associada a uma sintomatologia inespecífica e a uma capacidade limitada de deteção precoce e rápida das infeções, que leva a dificuldade no diagnóstico e na decisão sobre a correta opção terapêutica a adotar. Relaciona-se também com o aumento das resistências aos antifúngicos, e com o envelhecimento e o aumento do número de pessoas imunossuprimidas na população humana. Urge, portanto, aumentar o conhecimento sobre as infeções fúngicas para que seja possível melhorar o seu diagnóstico e a sua terapêutica.
Apesar das múltiplas infeções, elevada mortalidade e morbilidade, cerca de metade dos seres humanos são colonizados assintomaticamente por C. albicans; as infeções surgem em circunstâncias de enfraquecimento imunitário, desregulação hormonal, trauma ou disbiose. Tal deve-se à capacidade do fungo de colonizar e de sobreviver em vários nichos/tecidos humanos e de interagir eficazmente com os fagócitos humanos e de lhes escapar. O facto de C. albicans e do ser humano terem uma história em comum sugere que estão perfeitamente adaptados um ao outro e que as bases genéticas, evolutivas e moleculares dessa adaptação podem ser desvendadas. Contudo, a sua reprodução assexuada, a sua diploidia quase constitutiva, a instabilidade do seu genoma, padrões algo atípicos de recombinação genómica e a acumulação clonal de mutações, resultam numa diversidade genética muito elevada que complica significativamente a compreensão dos mecanismos genéticos e evolutivos daquela adaptação hospedeiro-patogénio.
Este projeto tem como objetivo atacar esta complexidade, clarificando a diversidade genética de populações de estirpes clínicas de C. albicans e elucidando o papel de tal diversidade na interação com o hospedeiro e o sistema imunitário, contribuindo, deste modo, para melhor compreendermos as bases genéticas e moleculares daquela adaptação patogénio-hospedeiro. A equipa tem um longo passado de investigação ligado à Genómica dos fungos. Estudámos a genética, o genoma e a evolução de C. albicans e de outros fungos, particularmente os efeitos da adaptação a uma alteração de identidade do codão CUG de leucina para serina, que deu origem ao chamado CTG clade, e que teve implicações importantes na compreensão da biologia e da evolução de vários fungos do sub-phylum Saccharomycotina. Fizemos avanços sobre os mecanismos de resistência ao fluconazole , e participámos na sequenciação dos genomas de múltiplos fungos patogénicos. No seu conjunto, a experiência assim adquirida constitui uma base muito sólida de conhecimentos para atingirmos os objetivos deste projeto.
Propomos a hipótese de que as marcas evolutivas presentes no genoma de C. albicans podem ser capturadas e que as variantes genéticas e epigenéticas associadas à adaptação deste fungo ao seu hospedeiro, quer como organismo comensal quer como patogénio, podem ser descobertas usando metodologias de genómica populacional. Para tal, foi formado um consórcio entre o grupo de Medicina do Genoma, do Instituto de Biomedicina da Universidade de Aveiro, e o grupo de Microbiologia Médica, do CNC, Universidade de Coimbra, que dispõe de uma coleção de mais de 500 isolados clínicos de C. albicans, dados clínicos associados, e metodologias para o estudo da interação fungo-macrófagos.

Objectivos Principais

Estas estirpes serão sequenciadas para:

1) mapear a variabilidade genética e epigenética (varioma) das populações de C. albicans,

2) identificar variantes genéticas e epigenéticas associadas à adaptação aos múltiplos nichos humanos e aos macrófagos,

3) identificar estirpes com níveis de virulência elevada e,

4) desenvolver métodos para estratificar os doentes em função da perigosidade da estirpe causadora da infeção.

Pretendemos contribuir, deste modo, para a implementação de programas de Medicina Personalizada das infeções fúngicas.

Detalhes de Projeto