BraveHEART: Melhorar a Natureza Através do Direcionamento de Moléculas Bioactivas Polifenólicas da Dieta para as Mitocôndrias para minimizar as complicações cardíacas associadas à doença de fígado gordo não alcoólico

Visão Geral

Resumo do Projecto

A prevalência de FiGNA é estimada em cerca de 25-40%, com tendência a aumentar nos anos seguintes. As primeiras manifestações sintomáticas estão frequentemente associadas a complicações extra-hepáticas graves, como doenças cardiovasculares (12). As doenças cardiovasculares por si só são um dos principais fatores de risco para mortalidade em todo o mundo e prevê-se que o número de vítimas aumente até 2030. Na verdade, as doenças cardiovasculares são uma causa significativamente maior de morte em pacientes com FiGNA e alguns autores concluíram que a disfunção cardíaca também está associada à acumulação de gordura visceral – ela própria frequentemente associada à FiGNA (13). A alta demanda de energia pelas células cardíacas é sustentada pela produção mitocondrial de ATP, e a função mitocondrial anormal tem sido associada a diversas patologias relacionadas ao estilo de vida e ao envelhecimento, como a diabetes e FiGNA, que por sua vez podem levar a lesões cardíacas.
Os dados publicados até o momento indicam que a FiGNA está associada a alterações cardiovasculares, que envolvem um aumento na acumulação de gordura nos cardiomiócitos e, ao mesmo tempo, diminuição da atividade mitocondrial. Entre outras, perturbações contrácteis podem ser uma consequência deste estado metabólico cardíaco desordenado (13). Assim, uma abordagem para o tratamento de doenças hepáticas e as suas complicações extra-hepáticas associadas envolve a melhora do dano oxidativo das mitocôndrias e da sua capacidade bioenergética (8 ). O pesado fardo social e económico imposto pela FiGNA e suas complicações relacionadas sublinha a importância do desenvolvimento de intervenções farmacológicas eficazes, mas, infelizmente, ainda não existem terapias eficazes aprovadas pela FDA. Portanto, existe uma grande necessidade não atendida em termos de estratégia terapêutica eficaz para doenças hepáticas em todo o mundo.
 
Vários estudos foram realizados com suplementos antioxidantes, porém foram inconclusivos ou contraditórios. A nossa hipótese é que compostos antioxidantes não demonstraram efeitos benéficos na FiGNA porque não atingem em quantidades farmacológicas  suficiente as mitocôndrias. Além disso, a administração de antioxidantes pode falhar porque a maioria deles atua apenas como free radical scavengers, o que não é suficiente para melhorar a função mitocondrial. Este projeto levanta a hipótese de que o antioxdiante AntiOxCIN4, especificamente direcionado para as mitocôndrias pode  previnir/atrasar alterações cardíacas induzidas por FiGNA num modelo animal.

Objectivos Principais

Apesar da incidência global de doenças hepáticas crónicas e das complicações extra-hepáticas graves associadas, ainda não existe um tratamento eficaz. Portanto, existe uma grande necessidade em termos de estratégias terapêuticas. Este projeto levanta a hipótese de que o antioxidante AntiOxCIN4 direcionado para as mitocôndrias previne/atrasa alterações cardíacas associadas à FiGNA num modelo animal. O nosso objetivo é demonstrar que o antioxidante direcionado às mitocôndrias (AntiOxCIN4) previne/atrasa a disfunção mitocondrial cardíaca e o dano oxidativo in vitro e in vivo em modelos relevantes de FiGNA, com o intuito de potenciar o antioxidante AntiOxCIN4 para um futuro uso clínico. Este projeto foi concebido com dois objetivos principais: a) validar in vitro os efeitos cardioprotectores do AntiOxCIN4 em modelos celulares 2D e 3D relevantes submetidos a concentrações suprafisiológicas de ácidos gordos; b) Avaliar os efeitos do AntiOxCIN4 (2,5 mg/dia/animal) nas alterações cardíacas associadas à FiGNA, utilizando um modelo de animal (macho e fêmea) alimentados com dietas com alto teor de gordura e açúcar (HFHS).

Detalhes de Projeto