Estudo da relação entre as transformações genéticas e celulares na célula maligna assim como alterações no compartimento de linfócitos B normais relacionadas com o tumor em doentes com Linfoma Linfoplasmocítico/Macroglobulinemia de Waldenström: abrindo novos horizontes no prognóstico da doença e estratégias de tratamento

Visão Geral

Resumo do Projecto

O linfoma linfoplasmocítico (LPL) é um linfoma não-Hodgkin (NHL) associado a elevada morbilidade quando sintomático. O tempo médio de sobrevida é de 5-10 anos nos doentes mais jovens (<70 anos). Apesar dos notáveis avanços no conhecimento das alterações genéticas subjacentes ao LPL/Macroglobulinemia de Waldentröm (WM), nomeadamente a mutação MYD88L265P e mutações no gene CXCR4, presentes em >90% e 1/3 dos casos respetivamente, estes doentes são atualmente tratados com terapêuticas inicialmente conceptualizadas para NHL mais agressivos e para o Mieloma Múltiplo (MM). Estudos demonstraram que a coexistência de mutações em MYD88 e CXCR4 está associada a pior prognóstico com uma sobrevida livre de tratamento menor. Assim, é cada vez mais premente a necessidade de identificar e caracterizar a célula de origem, na hierarquia hematopoiética que adquire, primeiramente, a mutação MYD88L265P e, subsequentemente a CXCR4, assim como compreender como é que o compartimento linfoide B normal reage à interferência das células malignas no microambiente e como modula o sistema imunológico. 

Também, doentes com LPL/WM que apresentam envolvimento extramedular têm pior prognóstico. Sabe-se hoje que neoplasias linfoides que disseminam para órgãos linfoides secundários, mostram uma expressão aumentada de recetores de citocinas. Tal correlação nunca foi explorada em detalhe no LPL/WM nem tão pouco o impacto da ativação constitutiva de CXCR4MUT na migração de células neoplásicas da medula óssea (MO) para os nódulos linfáticos (LN).  

Em conclusão, encontrar respostas para estas questões irá permitir uma melhor compreensão da etiopatofisiologia e risco de progressão do LPL/WM, com o objetivo último de tal conhecimento contribuir para o desenvolvimento de regimes terapêuticos mais dirigidos a esta neoplasia. 

Objectivos Principais

O estudo proposto irá incluir doentes diagnosticados com LPL/WM e indivíduos saudáveis como controlos negativos, e tem os seguintes objetivos:  

• Identificar a primeira célula na hierarquia hematopoiética a adquirir as mutações MYD88L265P e CXCR4 em doentes com LPL/WM. Nós colocamos a hipótese de que o primeiro hit responsável pela transformação maligna em LPL/WM ocorre no gene MYD88, provavelmente numa célula progenitora e que, em 1/3 dos doentes, um segundo hit no gene CXCR4 sucede num estado posterior durante a diferenciação B, hipoteticamente quando a célula atinge o centro germinativo, no LN.
• Estabelecer a correlação entre os estados mutacionais MYD88L265PCXCR4WT and MYD88L265PCXCR4MUT e a apresentação clínica e progressão em doentes com LPL/WM.
• Avaliar se o compartimento da célula B normal em doentes com LPL/WM adota um fenótipo distinto e dependente da doença que se correlaciona com a apresentação clínica e prognóstico. Nos linfomas, o compartimento das células B normais sofre desregulação sob influência das células neoplásicas e do microambiente também já modulado por ação tumoral. Esta desregulação poderá ter um papel relevante no desenvolvimento e evolução do LPL/WM assim como alterações fenotípicas aberrantes nas células B e plasmáticas neoplásicas.
• Estabelecer se células neoplásicas MYD88L265PCXCR4WT e MYD88L265PCXCR4MUT na MO adquirem um fenótipo distinto que possa estar associado a um comportamento biológico particular da célula; avaliar a correlação fenótipo-apresentação clínica e progressão da doença.  
• Investigar a capacidade de disseminação das células B neoplásicas para tecidos linfóides secundários em doentes com LPL/WM com envolvimento extramedular, e se as mutações ativadoras em CXCR4 contribuem este padrão migratório. Foi anteriormente demonstrado que a coexistência de mutações nos genes CXCR4 e MYD88 em doentes com LPL/WM determina progressão de doença e diminuição do TMS livre de tratamento. Foi também evidenciado que doentes com envolvimento dos LN têm um prognóstico mais sombrio. Nós pretendemos explorar como é que os níveis de expressão dos recetores de quimiocinas CCR7, CXCR4 e CXCR5 se correlacionam com a disseminação tumoral para LN e se doentes com mutação em CXCR4 manifestam mais frequentemente adenopatias. 

Detalhes de Projeto