Defeitos de plasticidade homeostática no autismo: perspectivas a partir de mutações humanas no gene CNTNAP2

Visão Geral

Resumo do Projecto

Descobertas recentes associam a patogénese da Perturbação do Espectro do Autismo (PEA) à perda da plasticidade homeostática, um conjunto de mecanismos adaptativos que mantêm a atividade da rede neuronal dentro de limites dinâmicos. Recentemente, foi demonstrado que a proteína CASPR2, codificada pelo gene CNTNAP2, é um novo regulador da transmissão sináptica glutamatérgica e da plasticidade homeostática dependente da experiência. A nossa hipótese é que o papel da CASPR2 na plasticidade homeostática dependente da experiência é funcionalmente prejudicado pelas mutações do CNTNAP2 associadas ao PEA. 
Aqui, criaremos uma base de dados pública que reunirá dados genéticos, funcionais e clínicos das variantes do CNTNAP2. Com foco em três mutações do CNTNAP2 relacionadas com a PEA, avaliaremos o seu impacto prejudicial in vitro, nomeadamente a perturbação da composição sináptica em nanoescala, a perturbação das adaptações da plasticidade homeostática e a atividade sincronizada da rede em neurónios humanos. Além disso, o impacto das variantes CASPRasd na plasticidade homeostática dependente da experiência será avaliado in vivo.
Este estudo fornecerá conhecimentos sobre as funções sinápticas, celulares e de circuitos do CASPR2 prejudicados pelas mutações do CNTNAP2 associadas ao PEA e estabelecerá uma ligação causal entre as adaptações homeostáticas interrompidas com experiência sensorial e a patogénese do PEA. Além disso, este modelo pode servir como um corolário para compreender a patogénese do PEA e beneficiar o desenvolvimento de futuras estratégias experimentais.

Detalhes de Projeto